در این سریال مهران مدیری (بلوتوس)، سیامک انصاری(نیما/ استاد تاریخ/ مستشارالملک)، محمدرضا هدایتی (پادشاه/ جهانگیر شاه دولو)، سحر جعفری جوزانی (رویا/ دختر صدراعظم/ ناز خاتون)، سحر ذکریا (لعبت الملوک/ دختر پادشاه)، رضا فیض‌نوروزی (اعتمادالملک دیلمی/ صدراعظم)، برزو ارجمند (برزو خان/ سپهسالار اداره پیشمرگان)، بیژن بنفشه‌خواه (بیخودی الملک/ پسر صدراعظم)، آرام جعفری (کاترین/ سوگلی)، الیکا عبدالرزاقی (فخرالتاج/ زن پادشاه)، تادر سلیمانی (رستم/ سرآشپز/ اداره امیال مبارکه)، فلامک جنیدی (کبوتر/ زن سرآشپز)، رضا نیکخواه (خوابگزار/ نوسترآقاخان داموس الملک)، شایان احدی‌فر (گنجشک خان دیلمی/ پسر اتابک)، شادی احدی‌فر (ضعیف السلطنه/ همسر دواء الملک)، عارف لرستانی (بلد الملک/ رئیس نظمیه، بلدیه، امنیه)، مریم بخشی (اخترالملوک/ زن صدراعظم)، علی لک‌پوریان (دامبول السلطنه/ اداره کیف همایونی)، ساعد هدایتی (طبیب دربار/ دواء الملک/ همسر دایی اقبال خان)، فاطمه هاشمی (ندیمه/ همدم الملک/ همسر دایی اقبال خان)، هادی کاظمی (توپولوف/ برادر کاترین/ باباشاه حشم‌دار)، جواد عزتی (پدر اتابک)، سعید پیردوست (پهلوون مشیر/ قهوه‌چی)، رامین پورایمان (دائی اقبال خان/ اداره سور و سات همایونی)، دریا امینیان (منیژالسلطنه/ همسر داموس الملک)، بیوک میرزایی (تیمور)، حمید کاشانی (شکوفه/ میرغضب)، امیرفرزام دهنوی (سرباز نظمیه)، شیما مومنی (کنیز السلطنه/ همسر بلدالملک)، سام نوری (معلم زبان فرانسوی)، بهشاد مختاری (مخبرالدوله سرسعدی)، مهدی ناطقی (سرباز نظمیه)، آزاده مهدی‌زاده (ژوزفین/ندیمه کاترین) و شقایق رحیمی (ملیح السلطنه/ همسر دامبول السلطنه) ایفای نقش می‌کنند.
به گزارش فارس، «قهوه تلخ» ۳۲ بازیگر اصلی دارد و داستان آن با بازی سیامک انصاری در نقش مورخ آغاز ‌شد. او در ابتدای داستان که در دنیای امروز می‌گذرد، یک فنجان قهوه تلخ می‌خورد و با خوردن آن به تاریخ سفر می‌کند. او در طول زمان به مورخی تبدیل می‌شود که در مرور خاطرات تاریخی خود، هربار دچار مسائلی می‌شود که این مسائل داستان‌های سریال را رقم می‌زند.
داستان‌های مجموعه تلویزیونی «قهوه تلخ» توسط امیر مهدی ژوله و خشایار الوند نوشته شده است و مهران مدیری در آن نقش یک تاجر ونیزی را ایفا می‌کند